Trimetazydyna nie poprawia funkcji serca w kardiomiopatii amyloidowej ATTRwt

Jakie są perspektywy leczenia ATTRwt?

Kardiomiopatia amyloidowa związana z dzikim typem transtyretyny (ATTRwt) jest chorobą charakteryzującą się śródmiąższowym odkładaniem amyloidu, prowadzącym do stopniowego zwiększania sztywności mięśnia sercowego i następczego upośledzenia funkcji skurczowej i rozkurczowej komór. Odkładanie amyloidu w mięśniu sercowym oraz w wewnątrzsercowych tętnicach wieńcowych powoduje subkliniczną niedokrwienność, co potwierdza zmniejszenie przepływu krwi do mięśnia sercowego oraz uszkodzenie mięśnia sercowego wskazywane przez podwyższenie stężenia troponin sercowych. Śródmiąższowe odkładanie amyloidu wykazuje działanie toksyczne na miocyty, powodując zmiany w wewnątrzkomórkowej homeostazie wapnia i dysfunkcję mitochondriów. Ponadto, nieprawidłowo sfałdowana transtyretyna wydaje się tworzyć reaktywne formy tlenu, które prowadzą do zmniejszenia fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach serca, skutkując zmniejszeniem podaży energii dla miocytów.

Nowe środki lecznicze, które celują w syntezę lub stabilizację białka transtyretyny, stały się dostępne lub są w fazie III badań klinicznych. Wykazano, że tafamidis poprawia objawy i przeżywalność. Ponieważ efekty kliniczne wydają się pojawiać kilka miesięcy po rozpoczęciu terapii, poszukiwane są inne, natychmiast działające terapie w celu złagodzenia objawów. Jednakże, wiedza na temat środków niespecyficznych dla transtyretyny, które mogłyby poprawić wydolność serca, pozostaje ograniczona.

Trimetazydyna (TMZ) jest środkiem leczniczym stosowanym u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. W meta-analizach wykazano, że TMZ ma korzystne efekty objawowe, poprawia wydolność fizyczną, wskaźniki hospitalizacji oraz śmiertelność ogólną u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową. W modelach zwierzęcych wykazano, że TMZ hamuje oddychanie wolnych kwasów tłuszczowych, co zwiększa oddychanie glukozy w mięśniu sercowym. Zwiększa to wydajność ATP miocytów, a tym samym poprawia kurczliwość serca. Odnotowano również, że TMZ poprawia strukturę i funkcję mitochondriów serca, hamuje włóknienie i zmniejsza uszkodzenia tkanek przez reaktywne formy tlenu w modelach zwierzęcych narażonych na niedokrwienie.

Jak zaprojektowano badanie wpływu TMZ?

Celem niniejszego badania było zbadanie wpływu TMZ na wydolność fizyczną, funkcję mięśnia sercowego i inwazyjną hemodynamikę w spoczynku i podczas wysiłku u pacjentów z wczesnym stadium ATTRwt w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym. Drugorzędnym celem badania było zbadanie wpływu TMZ na zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów mięśnia sercowego.

Badanie było pojedynczym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniem mającym na celu zbadanie efektu TMZ u pacjentów z ATTRwt we wczesnym stadium choroby zgodnie z systemem oceny National Amyloidosis Centre (NAC) w Londynie, Wielka Brytania. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania doustnego TMZ w dawkach 20 mg trzy razy dziennie lub placebo przez 4 tygodnie, po czym następowało przejście krzyżowe i byli leczeni przez dodatkowe 4 tygodnie. Parametry efektu były oceniane w dniach badań na końcu każdego 4-tygodniowego okresu leczenia. Randomizacja była przeprowadzana w blokach po czterech pacjentów.

Badanie było prowadzone w Oddziale Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Dania. Protokół został zatwierdzony przez Komitet Etyki Naukowej dla Regionu Środkowej Danii oraz Duńską Agencję Zdrowia i Leków. Badanie było prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie było monitorowane przez Jednostkę Dobrej Praktyki Klinicznej na Uniwersytecie w Aarhus, Dania, i zarejestrowane w ClinicalTrials.gov (NCT05633563).

Populacja badana składała się z pacjentów z ATTRwt zdiagnozowanych w Oddziale Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, od listopada 2020 do maja 2023 roku. Kryteria włączenia były następujące: diagnoza ATTRwt oparta na pozytywnej scyntygrafii znacznikiem kostnym z wychwytem sercowym równym stopniowi 2 lub 3 według Peruginiego oraz negatywnej immunofiksacji i łańcuchach lekkich kappa/lambda, klasa NYHA I–II, stadium choroby I według NAC, zdolność do wykonania testu wysiłkowego w pozycji półleżącej i pisemna świadoma zgoda. Kryteria wykluczenia obejmowały inne typy amyloidozy serca, umiarkowaną do ciężkiej chorobę zastawkową serca, leczenie diuretykami pętlowymi przekraczającymi 40 mg/dzień oraz przeciwwskazania do TMZ. Wszyscy pacjenci nie byli wcześniej leczeni tafamidisem, patisiranem, diflunisal i doksycykliną i nie uczestniczyli w żadnych innych badaniach dotyczących leczenia specyficznego dla transtyretyny w ATTRwt.

Podczas dni badań oceniano: stan kliniczny, biomarkery, jakość życia (QoL) za pomocą kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), echokardiografię przezklatkową, biopsje endomiokardialne w celu analizy fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów oraz cewnikowanie prawego serca wykonywane zarówno w spoczynku, jak i podczas testu wysiłkowego (CPET) w pozycji półleżącej do maksymalnego wyczerpania.

Jakie metody diagnostyczne i badawcze zastosowano?

Echokardiografia była wykonywana przy użyciu aparatu ultradźwiękowego GE E95, Horten, Norwegia. Wszyscy pacjenci przeszli kompleksową dwuwymiarową ocenę echokardiograficzną zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była obliczana przy użyciu metody dwupłaszczyznowej Simpsona. Wielkość szczytowego odkształcenia podłużnego lewej komory (LVGLS) była uzyskiwana przy użyciu automatycznego obrazowania funkcji ze standardowych dwuwymiarowych pętli filmowych z >55 klatek/s. LVGLS był obliczany przy użyciu modelu 17-segmentowego w czasie skurczu, gdy wartość osiągała szczyt. U pacjentów z migotaniem przedsionków wykonywano obrazy trójpłaszczyznowe do obliczenia odkształcenia. Analizy danych były wykonywane przy użyciu EchoPAC PC SW-Only, wersja 203, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA.

Cewnikowanie prawego serca było wykonywane u wszystkich pacjentów standardowym 7,5F trójświatłowym cewnikiem Swan-Ganz z termistorem i balonem na końcu (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA), który był wprowadzany do 8F koszulki umieszczonej w prawej wewnętrznej żyle szyjnej pod kontrolą ultradźwięków. Cewnik był wprowadzany przy użyciu kształtu ciśnienia i fluoroskopii do tętnicy płucnej (PA). Zapisy ciśnienia z prawego przedsionka, PA i zaklinowania PA były rejestrowane w sposób ciągły podczas wysiłku, digitalizowane (240 Hz) i przechowywane do analizy offline przy użyciu systemu rejestracji hemodynamicznej Mac-Lab (GE Healthcare, Chicago, IL, USA). Następujące pomiary ciśnienia były uzyskiwane na każdym poziomie wysiłku: średnie ciśnienie w prawym przedsionku (mRAP), średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) i średnie ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (mPAWP). Rzut serca (CO) był mierzony przy użyciu termodylucji jako średnia z czterech pomiarów (spoczynek) lub pojedynczy pomiar (wysiłek). Objętość wyrzutowa była obliczana jako CO podzielony przez częstość akcji serca. Poziomy mleczanta w surowicy były mierzone w spoczynku i przy szczytowym wysiłku. Mierzono nieinwazyjne skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi na początku i podczas każdego etapu wysiłku przy użyciu ciśnienia w mankiecie tętnicy ramiennej.

Na podstawie wcześniejszych badań u zdrowych osób i wpływu wieku, spoczynkowe mPAP >20 mmHg i ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (PAWP) >15 mmHg uznano za nieprawidłowe. Przy szczytowym wysiłku, mPAP ≥40 mmHg i PAWP ≥25 mmHg uznano za nieprawidłowo podwyższone.

Z cewnikiem Swan-Ganz in situ, uczestnicy wykonywali CPET na ergometrze półleżącym (GE eBike L Ergometer, Freiburg, Niemcy) z jednoczesną analizą gazu wydechowego (Jaeger MasterScreen CPET, CareFusion Germany 234 GmbH, Höchberg, Niemcy). Obciążenie zaczynało się od 0 W i było zwiększane o 25 W co 3 minuty. Pacjenci byli zachęcani do utrzymania prędkości pedałowania 60-70 obrotów/min i do wykonywania wysiłku aż do wyczerpania (Borg >18). Szczytowe zużycie tlenu było mierzone przy użyciu analizy oddech po oddechu wydychanego gazu w spoczynku i na każdym etapie podczas wysiłku. Wyniki CPET uczestników badania były porównywane z oczekiwanymi liczbami populacji tła dopasowanej według wieku, płci, wzrostu, wagi i pochodzenia etnicznego skatalogowanymi przez oprogramowanie CPET. Ciśnienia hemodynamiczne były mierzone w przedziale czasowym 1,5-3,0 min przy każdym przyroście obciążenia.

Biopsje endomiokardialne z przegrody międzykomorowej były pobierane bioptomem standardową techniką przez prawą wewnętrzną żyłę szyjną. Waga każdej biopsji wahała się od 0,5 do 3 mg. Biopsje były umieszczane w zimnym BIOPS. Przy użyciu pincety, włókna w próbkach biopsji były mechanicznie oddzielane, a następnie poddawane działaniu saponiny przez 30 minut. Oddychanie mitochondrialne mięśnia sercowego było analizowane ex vivo (OROBOROS Oxygraph-2k, Austria). Protokół substrat-inhibicja-standard krok po kroku był używany dla wszystkich biopsji do oceny sprzężonego z glukozą oddychania mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów. Obliczano średnią wartość z dwóch biopsji od każdego pacjenta. Oceniano oddychanie mitochondrialne kompleksu I po dodaniu 5 mL jabłczanu i 10 mL glutaminianu bez dodania adenozynodifosforanu (ADP) (GM), kompleksu I po dodaniu 20 mL ADP i kompleksu I + II po dodaniu 20 mL bursztynianu (GMS3). Następnie wykonywano inhibicję specyficznych kompleksów mitochondrialnych: oddychanie stanu 4o po inhibicji kompleksu V z 1 mL oligomycyny i resztkowe zużycie tlenu (ROX) po inhibicji kompleksów I i III po dodaniu 1 mL rotenonu i 1 mL antymycyny (ROX). Łączenie GMS3 i GM pozwalało na obliczenie zdolności fosforylacji oksydacyjnej jako GMS3 – GM. Wyniki były przedstawiane jako liczby skorygowane o ROX. Oceniający byli zaślepieni na status TMZ. W pierwszym dniu badania pobierano trzy dodatkowe biopsje do barwienia i badania na obecność amyloidu, w tym spektrometrii masowej, w celu potwierdzenia wyników scyntygrafii kostnej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zdefiniowana jako różnica w szczytowym wysiłkowym mPAWP między placebo a TMZ. Założono, że mPAWP wzrośnie do 30 ± 5 mmHg podczas szczytowego wysiłku u pacjentów otrzymujących placebo. Aby wykryć różnicę w szczytowym wysiłkowym mPAWP wynoszącą 5 mmHg podczas leczenia TMZ z poziomem istotności 0,05 i mocą 90%, obliczenie wielkości próby wykazało, że wymaganych jest 21 pacjentów. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów serca i QoL ocenianą przez ogólny wynik sumaryczny i kliniczny wynik sumaryczny KCCQ. Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały biomarkery N-końcowy pro-mózgowy peptyd natriuretyczny (NT-proBNP) i troponinę I oraz echokardiograficzną ocenę LVEF i LVGLS.

Normalność danych oceniano przy użyciu wykresów Q-Q i histogramów. Dane o rozkładzie normalnym są przedstawiane jako średnia ± SD, a dane o rozkładzie nienormalnym są przedstawiane jako mediana [zakres międzykwartylowy, 25-75 percentyl]. Dane kategoryczne są przedstawiane jako procenty (liczba pacjentów). Powtarzalne pomiary inwazyjnej hemodynamiki i CO były porównywane przy użyciu liniowego modelu mieszanego z leczeniem, dniem leczenia i kolejnością leczenia jako efektami stałymi oraz uczestnikami jako efektami losowymi. Niepowtarzalne pomiary były porównywane przy użyciu sparowanego testu t-Studenta lub testu rang Wilcoxona w zależności od normalności danych. Test t-Studenta był wykonywany w celu sprawdzenia założenia o braku efektu przeniesienia. Używano dwustronnego poziomu istotności 0,05. Wszystkie analizy były wykonywane przy użyciu STATA/MP 17.0 (StataCorp). Rysunki były tworzone przy użyciu GraphPad Prism 10.0.3.

Czy TMZ poprawia funkcję serca w ATTRwt?

Dwudziestu siedmiu pacjentów z ATTRwt zostało przebadanych, z czego 24 uczestników zostało włączonych do badania. Dwóch pacjentów zostało wykluczonych po włączeniu, ponieważ jeden pacjent doświadczył niepowikłanego powikłania z tamponadą podczas procedury biopsji endomiokardialnej i wycofał zgodę, a jeden pacjent rozwinął niekontrolowane migotanie przedsionków tuż przed pierwszym dniem badania. Z pozostałych 22 uczestników, jeden odmówił wykonania testu wysiłkowego w pozycji półleżącej z powodu wcześniej nieujawnionego bólu biodra. W sumie 22 uczestników miało pobrane biopsje i wykonane spoczynkowe pomiary funkcji serca i hemodynamiki, podczas gdy 21 uczestników ukończyło cały protokół badania.

Średni wiek wynosił 79,7 ± 5,9 lat, a wszyscy uczestnicy byli mężczyznami. Średni dystans w teście 6-minutowego chodu wynosił 483 ± 107 m na początku badania. Grubość przegrody międzykomorowej wynosiła 16,6 ± 2,2 mm, a grubość ściany tylnej wynosiła 13,7 ± 3,9 mm. LVGLS populacji badanej było zmniejszone do −11,6 ± 3,6%, a LVEF wynosiła 48,3 ± 7,2%.

Leczenie TMZ nie wpłynęło na inwazyjne pomiary hemodynamiczne mRAP [3,5 (2–5) vs. 4,5 (3–6) mmHg, P = 0,28] ani mPAWP [12,5 (9–15) vs. 10,2 (8–13) mmHg, P = 0,11], które były w normalnym zakresie w spoczynku. Spoczynkowe mPAP było nieznacznie podniesione i niezmienione przez leczenie TMZ (20 ± 7,1 vs. 22 ± 6,4 mmHg, P = 0,17).

Podczas szczytowego wysiłku, mRAP (14 ± 5,8 vs. 16 ± 6,2 mmHg, P = 0,02), mPAP (46 ± 8,4 vs. 48 ± 8,6 mmHg, P = 0,22) i mPAWP (31 ± 12,5 vs. 31 ± 11,9 mmHg, P = 0,61) wzrosły powyżej zdefiniowanego progu patofizjologicznego, wciąż bez wpływu leczenia TMZ.

W testach modelu mieszanego, leczenie TMZ nie miało istotnego wpływu na mPAWP ani mPAP w spoczynku lub podczas szczytowego wysiłku (P = 0,48 i P = 0,26). Podczas gdy testy pojedynczego poziomu wykazały istotne zmniejszenie mRAP przy szczytowym wysiłku o 2 mmHg (P = 0,02) podczas leczenia TMZ, nie było istotnego efektu leczenia TMZ na mRAP przy testowaniu różnic w modelu mieszanym (P = 0,08).

Zaobserwowano istotne zmniejszenie spoczynkowej objętości wyrzutowej podczas leczenia TMZ (53,7 ± 10,7 vs. 56,6 ± 10,8 mL, P = 0,04) i jednoczesne zmniejszenie spoczynkowego CO (4,3 ± 0,6 vs. 4,8 ± 0,9 L/min, P = 0,01). Jednak w modelu mieszanym ogólny efekt TMZ na CO był nieistotny (P = 0,51). Leczenie TMZ nie wpłynęło na zmianę mPAWP od spoczynku do wysiłku [18 (12–29) vs. 18 (13–24) mmHg, P = 0,44].

Leczenie TMZ nie poprawiło wydolności fizycznej, ponieważ METS (5,9 ± 0,3 vs. 5,7 ± 0,3, P = 0,25) i VO2 max (20 ± 4,5 vs. 19,4 ± 5,1 mL/kg/min, P = 0,25) były porównywalne z placebo. Szczytowy wysiłkowy poziom mleczanu podczas leczenia TMZ był porównywalny z placebo (6,1 ± 2,9 vs. 5,5 ± 2,3 mmol/L, P = 0,34).

Leczenie TMZ nie zwiększyło fosforylacji oksydacyjnej kompleksu I ani bez ADP (6,2 ± 0,7 vs. 7,0 ± 0,7 pmol O2/(mg*s), P = 0,27) ani z ADP (52,7 ± 4,3 vs. 52,3 ± 4,8 pmol O2/(mg*s), P = 0,94) w porównaniu z placebo. Leczenie TMZ nie zwiększyło fosforylacji oksydacyjnej kompleksu I + II z dodaniem bursztynianu (81,5 ± 7,7 vs. 80,4 ± 8,0 pmol O2/(mg*s), P = 0,89) w porównaniu z placebo. Statystycznie nieistotny wzrost współczynnika wymiany oddechowej zaobserwowano podczas leczenia TMZ (29,8 ± 16,3 vs. 12,3 ± 1,4, P = 0,30) w porównaniu z placebo.

Podczas leczenia TMZ, ogólna zdolność fosforylacji oksydacyjnej była porównywalna z placebo (75,3 ± 7,7 vs. 73,4 ± 7,7 pmol O2/(mg*s), P = 0,81).

Leczenie TMZ nie zmieniło QoL w porównaniu z placebo, ponieważ kliniczny wynik sumaryczny wynosił 91 (85–93) vs. 92 (82–94), P = 0,83, a ogólny wynik sumaryczny wynosił 90 (84–95) vs. 89 (84–96), P = 0,98, odpowiednio z KCCQ. Nieistotny wzrost dystansu w teście 6-minutowego chodu o 15 m [528 (406–582) vs. 513 (399–584) m, P = 0,1] odnotowano podczas leczenia TMZ w porównaniu z placebo.

Podczas leczenia TMZ, ani NT-proBNP [1022 (407–1782) vs. 862 (353–2169) ng/L, P = 0,92], ani szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej [76 (68–82) vs. 79 (72–84) L/min] nie były istotnie zmienione w porównaniu z placebo. Troponina sercowa również nie była zmieniona przez leczenie TMZ [35 (24–51) vs. 39 (24–57) mmol/L, P = 0,27] w porównaniu z placebo.

Nie było istotnej zmiany w LVEF podczas leczenia TMZ (51 ± 1,5% vs. 51 ± 1,6%, P = 0,93) ani w LVGLS (−10,7 ± 1,5% vs. −12,6 ± 0,7%, P = 0,23) w porównaniu z placebo.

Jakie wnioski i ograniczenia płyną z badania?

Skutki uboczne leczenia TMZ były nieliczne i o łagodnym nasileniu. Czterech pacjentów (18%) zgłosiło łagodne objawy zawrotów głowy, a dwóch pacjentów (9%) zgłosiło łagodny niespecyficzny dyskomfort brzuszny. Podczas leczenia placebo, jeden pacjent (4,5%) zgłosił łagodne objawy zawrotów głowy, a jeden pacjent (4,5%) zgłosił objawy grypopodobne trwające 3–4 dni. Żaden z zgłoszonych objawów nie spowodował przerwania lub zmniejszenia dawki badanego leku.

W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu, leczenie TMZ nie wpłynęło na pierwszorzędowy punkt końcowy mPAWP podczas szczytowego wysiłku w porównaniu z leczeniem placebo, ani leczenie TMZ nie wpłynęło na zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów, ani na maksymalną wydolność fizyczną, skurczową wydolność mięśnia sercowego, QoL lub biomarkery sercowe w porównaniu z placebo. Leczenie TMZ było bezpieczne i związane jedynie z łagodnymi skutkami ubocznymi.

Wcześniejsze randomizowane badania badające efekt środków specyficznych dla transtyretyny w kardiomiopatii amyloidowej związanej z transtyretyną (ATTR-CM) wykazały najwyższą skuteczność u pacjentów z wczesnym stadium choroby i niskim obciążeniem objawami. W niniejszym badaniu zbadano efekt TMZ u pacjentów z wczesnym stadium ATTRwt według systemu oceny choroby NAC. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi objawami, niskimi dawkami diuretyków pętlowych i prawie normalnym dystansem w teście 6-minutowego chodu. Pomimo umiarkowanie pogrubionych ścian LV, nieznacznie zmniejszonej LVEF i umiarkowanie zmniejszonej podłużnej funkcji LV, spoczynkowa inwazyjna hemodynamika była w normalnym zakresie. Jednak podczas wysiłku stwierdzono nieprawidłowy wzrost ciśnień napełniania i ograniczoną zdolność do zwiększenia odpowiedzi CO.

Ogólnie, nie było istotnego efektu leczenia TMZ na inwazyjne parametry hemodynamiczne, ponieważ mPAWP i mPAP były porównywalne z placebo w spoczynku i podczas wysiłku. Inwazyjne ciśnienia były w normalnym zakresie w spoczynku, ale znacznie wzrosły podczas wysiłku w połączeniu ze zmniejszoną odpowiedzią CO.

Wyniki niniejszego badania odzwierciedlają wyniki niedawnego randomizowanego, kontrolowanego placebo, krzyżowego badania, w którym efekt leczenia TMZ był testowany u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. TMZ był badany w porównaniu z placebo przez okresy 3-miesięczne z pierwszorzędowym punktem końcowym mPAWP, który miał być zmniejszony podczas wielu poziomów wysiłku. Badanie nie wykazało wpływu leczenia TMZ na mPAWP w spoczynku lub podczas wysiłku, co jest zgodne z naszymi obserwacjami u pacjentów z ATTRwt.

Wydolność fizyczna była tylko nieznacznie zmniejszona, a leczenie TMZ nie poprawiło szczytowej wydolności wysiłkowej pod względem zmian w METS lub szczytowym VO2 w porównaniu z placebo.

Ciśnienia napełniania i odpowiedź CO były wyraźnie nieprawidłowe, co kontrastuje z prawie normalną wydolnością fizyczną szczytowego VO2 i maksymalnych watów lub METS podczas CPET. Oczekuje się, że związek między CO a VO2 będzie proporcjonalnie wzrastał podczas wysiłku, co nie wydaje się być widoczne w ATTRwt. Zmniejszona odpowiedź CO na wysiłek jest prawdopodobnie spowodowana restrykcyjną fizjologią napełniania komór, która staje się bardziej widoczna podczas wysiłku. Mechaniczne ograniczenie spowodowane włóknami amyloidu w połączeniu ze zwiększoną częstością akcji serca ogranicza objętość komorową przed osiągnięciem optymalnej objętości napełniania LV, prowadząc do zmniejszonego liniowego związku między CO a VO2 max.

Według najlepszej wiedzy autorów, nie istnieją dane na temat zdolności utleniania mitochondriów od zdrowych ludzkich podmiotów. W porównaniu z najbliższą do normalnej populacją kontrolną, stabilnymi pacjentami z niedawnym przeszczepem serca z normalną funkcją przeszczepu i bez oznak waskulopatii przeszczepu, zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów serca w tej populacji ATTRwt wydaje się zmniejszona o ~20%. Po korekcie o ROX, szczytowa fosforylacja oksydacyjna w naszym badaniu wynosiła 80 pmol O2/(mg*s), a zdolność fosforylacji oksydacyjnej jest równa 75 pmol O2/(mg*s), podczas gdy szczytowa fosforylacja oksydacyjna wynosiła ~100 pmol O2/(mg*s), a zdolność fosforylacji oksydacyjnej wynosiła ~90 pmol O2/(mg*s) u pacjentów badanych przez Lichscheidt i wsp. przy użyciu tego samego protokołu badania, co w naszym badaniu.

Perfuzja mięśnia sercowego wykazano, że jest zmniejszona u pacjentów z amyloidozą sercową i jest związana z upośledzoną wydolnością i może być częściową przyczyną upośledzonej zdolności utleniania mitochondriów. Jednak leczenie TMZ nie poprawiło obserwowanej zmniejszonej zdolności fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów mięśnia sercowego w ATTRwt w porównaniu z placebo. Brak efektu leczenia TMZ na zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów może być związany ze znanymi toksycznymi efektami włókien amyloidowych na mięsień sercowy, prowadzącymi do upośledzonej struktury i funkcji mitochondriów. Innym potencjalnym mechanizmem mogłoby być to, że mięsień sercowy infiltrowany amyloidem zawiera mniej mitochondriów na miocyty, na co TMZ nie miałby żadnego wpływu. Należy również zauważyć, że wcześniej udokumentowany efekt TMZ na metabolizm serca został wykazany w modelach zwierzęcych i dlatego może nie być tak wyraźny u ludzi. Mechanizmy leżące u podstaw upośledzonej zdolności fosforylacji oksydacyjnej w ATTRwt pozostają nieznane, a badanie morfologii i liczby mitochondriów w ATTR-CM jest potrzebne.

Innym potencjalnym mechanizmem uszkodzenia tkanek jest uszkodzenie mediowane przez neutrofile, które występuje w sercach narażonych na niedokrwienie. W modelach zwierzęcych, to uszkodzenie jest zmniejszone w sercach leczonych TMZ. Jeśli uszkodzenie mediowane przez neutrofile jest mechanizmem działania, czas trwania leczenia w obecnym badaniu mógł być zbyt krótki, aby wywołać znaczącą odpowiedź.

Kilka badań wykazało efekty leczenia TMZ na LVEF, wydolność fizyczną, a nawet śmiertelność ogólną u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną LVEF o etiologii niedokrwiennej. Efekt leczenia TMZ u pacjentów z niewydolnością serca o różnych etiologiach nie został systematycznie zbadany i pozostaje nieznany. W badaniu nie było istotnego efektu leczenia TMZ na uszkodzenie mięśnia sercowego lub warunki obciążenia, ponieważ troponiny sercowe i NT-proBNP były porównywalne z placebo. Ponadto, nie odnotowano poprawy w odniesieniu do funkcji skurczowej LV, ponieważ wskaźnik objętości wyrzutowej, LVEF i LVGLS pozostały niezmienione w porównaniu z placebo. Populacja badana wykazywała jedynie łagodne oznaki dysfunkcji rozkurczowej LV, ponieważ wskaźnik objętości lewego przedsionka był tylko na granicy zwiększony, E/e′ było tylko umiarkowanie podwyższone, a wzorzec napływu mitralnego Dopplera nie był restrykcyjny, na co nie wpłynęło leczenie TMZ. Mimo że ATTRwt jest uważana za kardiomiopatię restrykcyjną ze znacznym elementem dysfunkcji rozkurczowej, nie zawsze jest to widoczne podczas warunków spoczynkowych, jak wykazano w niniejszym badaniu. Dlatego, jeśli subtelna dysfunkcja rozkurczowa LV miałaby być badana we wczesnym stadium choroby ATTRwt, nieinwazyjna echokardiografia wysiłkowa może być odpowiednią metodą.

Ocena jakości życia związanej ze zdrowiem została uznana za ważny marker obciążenia chorobą z perspektywy pacjenta i została użyta jako punkt końcowy w niedawnych badaniach ATTR. W szczególności, ogólny wynik sumaryczny KCCQ był łagodnie do umiarkowanie obniżony z wynikami około 70 zarówno w badaniach tafamidisu, jak i patisiranu. W naszej populacji, ogólny wynik sumaryczny KCCQ i kliniczny wynik sumaryczny wynosiły ~90, wskazując na dobrą QoL pomimo diagnozy ATTRwt i innych chorób współistniejących sercowo-naczyniowych. Wysokie wyniki KCCQ odzwierciedlają wczesne stadium choroby pacjentów i wskazują, że warunki obciążenia były ogólnie dobrze leczone. Jest jednak dość trudno poprawić już wysokie wyniki. W konsekwencji, nie odnotowano efektu leczenia TMZ na wyniki KCCQ, ponieważ objawy były ogólnie ograniczone.

Należy zauważyć kilka ograniczeń. Po pierwsze, badanie jest jednoośrodkowym badaniem tylko 22 pacjentów. Po drugie, mała próba była wystarczająca tylko do oszacowania efektów leczenia TMZ na szczytowe mPAWP, podczas gdy może przeszacować lub niedoszacować efekt TMZ na inne parametry. Po trzecie, czas leczenia był krótki, z tylko 4 tygodniami leczenia na okres. TMZ ma okres półtrwania 6 godzin, dlatego uznaliśmy 4-tygodniowe okresy leczenia za wystarczające. Potencjalny efekt dłuższych okresów leczenia w ATTRwt pozostaje nieznany. Należy również zauważyć, że okres badania był krótki i dlatego nie badał efektu leczenia TMZ na statystyki czasu do zdarzenia, takie jak hospitalizacja i śmiertelność.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu pacjentów z wczesnym stadium ATTRwt, leczenie TMZ przez 4 tygodnie nie wpłynęło na ciśnienia napełniania LV przy szczytowym wysiłku, zdolność fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów serca lub wydolność LV, biomarkery lub QoL.

Podsumowanie

Przeprowadzone randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne miało na celu ocenę skuteczności trimetazydyny (TMZ) u pacjentów z wczesnym stadium kardiomiopatii amyloidowej związanej z dzikim typem transtyretyny (ATTRwt). W badaniu wzięło udział 22 pacjentów, którzy otrzymywali TMZ lub placebo przez 4 tygodnie. Oceniano wpływ leku na ciśnienie napełniania lewej komory podczas wysiłku, funkcję mitochondriów serca, wydolność fizyczną oraz jakość życia. Wyniki badania nie wykazały istotnej poprawy w żadnym z badanych parametrów podczas stosowania TMZ w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano znaczących zmian w zakresie biomarkerów sercowych, funkcji skurczowej lewej komory czy jakości życia pacjentów. Mimo że lek był dobrze tolerowany i powodował jedynie łagodne działania niepożądane, nie przyniósł oczekiwanych korzyści terapeutycznych w leczeniu ATTRwt. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym małą liczebność grupy badanej oraz stosunkowo krótki okres obserwacji, co może wpływać na interpretację wyników długoterminowych.