Trimetazydyna – nowe perspektywy w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych

Czy trimetazydyna to rewolucyjny lek w kardiologii?

Trimetazydyna wykazuje silne działanie antyoksydacyjne bez negatywnego wpływu na angiogenezę – nowe perspektywy w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają jedną z głównych przyczyn śmiertelności na świecie, a ich złożona patofizjologia sprawia, że poszukiwanie skutecznych metod leczenia stanowi istotne wyzwanie dla współczesnej medycyny. W tym kontekście szczególną uwagę poświęca się funkcji śródbłonka naczyniowego, procesom angiogenezy oraz równowadze między stresem oksydacyjnym a obroną antyoksydacyjną organizmu. Trimetazydyna (TMZ), lek stosowany tradycyjnie w leczeniu dławicy piersiowej, staje się obiektem zainteresowania badaczy ze względu na swój unikalny mechanizm działania wykraczający poza konwencjonalne zastosowanie.

Dotychczasowe badania wskazują, że trimetazydyna nie tylko poprawia metabolizm energetyczny kardiomiocytów, ale również może wywierać ochronny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego. Mechanizm ten jest związany z modulacją procesów angiogenezy oraz regulacją stresu oksydacyjnego. Angiogeneza, czyli proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych, jest kluczowa zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych, zapewniając odpowiednie ukrwienie tkanek, szczególnie w warunkach niedotlenienia. Z kolei stres oksydacyjny, wynikający z zaburzenia równowagi między produkcją reaktywnych form tlenu (ROS) a mechanizmami obronnymi organizmu, może prowadzić do uszkodzenia komórek i upośledzenia funkcji naczyń.

Komórki mięśni szkieletowych reagują na niedokrwienne niedotlenienie wydzielając kilka czynników stymulujących angiogenezę, w tym HIF-1α, ANG-1, VEGF i PDGF-BB. HIF-1α jest kluczowym regulatorem transkrypcji indukowanej hipoksją, odgrywającym centralną rolę w adaptacji komórkowej do niskiego ciśnienia tlenu, przeżyciu i proliferacji komórek, angiogenezie, erytropoezie, pobieraniu glukozy i metabolizmie żelaza. Badania eksperymentalne wykazały, że HIF-1α wspiera ekspresję VEGF i tworzenie naczyń włosowatych CD31-dodatnich w mięśniach szkieletowych w odpowiedzi na hipoksję.

Jakie wyniki przynosi nowatorskie badanie CAM?

Nowe badanie przeprowadzone na modelu błony kosmówkowo-omoczniowej (CAM) zarodków kurzych rzuca światło na potencjalne korzyści stosowania trimetazydyny w kontekście jej wpływu na procesy angiogenezy i stres oksydacyjny. W badaniu zastosowano dwie różne dawki trimetazydyny (10⁻⁴ M i 10⁻⁵ M), porównując ich działanie z grupą kontrolną oraz z bewacyzumabem – inhibitorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), znanym ze swoich właściwości antyangiogennych.

Wyniki badania jednoznacznie wskazują, że trimetazydyna wykazuje znaczące działanie antyoksydacyjne w modelu CAM. W obu grupach otrzymujących TMZ zaobserwowano istotny statystycznie wzrost całkowitej zdolności antyoksydacyjnej (TAC) w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05). “Nasze wyniki jednoznacznie potwierdzają, że trimetazydyna efektywnie wzmacnia system obrony antyoksydacyjnej, przeciwdziałając tym samym stresowi oksydacyjnemu” – piszą autorzy badania. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami, które podkreślały antyoksydacyjne właściwości TMZ zarówno w modelach in vivo, jak i in vitro.

Interesującym odkryciem jest fakt, że grupa otrzymująca bewacyzumab wykazała znacząco wyższe poziomy całkowitej zdolności oksydacyjnej (TOC) oraz indeksu stresu oksydacyjnego (OSI) w porównaniu z grupą kontrolną. Wskazuje to, że chociaż bewacyzumab jest skutecznym środkiem antyangiogennym, może jednocześnie przyczyniać się do zwiększonego stresu oksydacyjnego. Czy ten zwiększony stres oksydacyjny może wpływać na skuteczność terapii antyangiogennych w praktyce klinicznej? To pytanie wymaga dalszych badań, szczególnie w kontekście leczenia pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

Czy trimetazydyna wspomaga angiogenezę mimo silnej aktywności antyoksydacyjnej?

Równowaga oksydacyjno-antyoksydacyjna jest krytycznym mechanizmem skrupulatnie utrzymywanym we wszystkich żywych organizmach, a jej zakłócenie może prowadzić do poważnych stanów patologicznych. Stres oksydacyjny odgrywa kluczową rolę w rozwoju miażdżycy poprzez indukowanie uszkodzeń komórkowych za pośrednictwem wolnych rodników. Zwiększony stres oksydacyjny nasila utlenianie LDL i dysfunkcję śródbłonka, tym samym intensyfikując stan zapalny i przyczyniając się do progresji choroby miażdżycowej oraz uszkodzeń niedokrwiennych.

Najbardziej znaczącym odkryciem badania jest fakt, że pomimo silnego działania antyoksydacyjnego, trimetazydyna nie wywierała istotnego wpływu na procesy angiogenezy w modelu CAM. Według wyników oceny angiogenezy, ani stężenie 10⁻⁴ M, ani 10⁻⁵ M TMZ nie wykazało znaczącej różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. “Wyniki naszego badania sugerują, że trimetazydyna nie zakłóca normalnych procesów angiogennych, co kontrastuje z grupą bewacyzumabu, gdzie obserwowano wyraźne zahamowanie angiogenezy” – podkreślają badacze. Brak aktywności antyangiogennej TMZ jest zgodny z wcześniejszymi badaniami, które sugerują, że TMZ może wykazywać neutralny lub, w pewnych warunkach, nawet proangiogenny efekt.

Wcześniejsze badanie przeprowadzone przez Hong-Yang Shu i współpracowników, analizujące wpływ TMZ na dysfunkcję śródbłonka i angiogenezę, wykazało, że TMZ znacząco zmniejsza markery stresu oksydacyjnego, takie jak malondialdehyd i inne reaktywne formy tlenu, jednocześnie zwiększając poziomy i aktywność enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa (SOD). Co więcej, w badaniu tym zaobserwowano zwiększoną regulację czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), kluczowego mediatora neowaskularyzacji, oraz wzrost ekspresji CD31, który ułatwia interakcje międzykomórkowe.

Czy zwiększenie dawki trimetazydyny ujawnia jej zdolności proangiogenne?

Badania laboratoryjne wykazały, że prekondycjonowanie mezenchymalnych komórek macierzystych szczura za pomocą TMZ znacząco zwiększa poziomy HIF-1α i chroni przed utratą żywotności komórek indukowaną przez H₂O₂ oraz stresem oksydacyjnym. Ponadto, leczenie TMZ wiązało się z podwyższoną regulacją HIF-1α u szczurów poddanych uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu nerek. Te odkrycia podkreślają potencjał TMZ w modulowaniu kluczowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w odpowiedź na niedotlenienie i stres oksydacyjny.

Środowisko komórkowe zdominowane przez wolne rodniki tlenowe, uszkodzenia komórkowe i procesy zapalne nie sprzyja optymalnej angiogenezie. W środowisku bogatym w antyoksydanty, zwiększona regulacja mediatorów takich jak HIF-1α, VEGF i PDGF przez TMZ powinna prowadzić do efektów proangiogennych, a nie antyangiogennych. Jednak mimo że w omawianym badaniu stwierdzono zwiększoną aktywność antyoksydacyjną w porównaniu z grupą kontrolną, neutralny wpływ na angiogenezę sugeruje, że zastosowana dawka TMZ mogła być niewystarczająca.

Inne badanie eksperymentalne na myszach z przerostem serca wywołanym poprzez zwężenie aorty wykazało, że 28-dniowe podawanie TMZ znacząco zwiększyło gęstość naczyń włosowatych w mięśniu sercowym lewej komory i poprawiło dysfunkcję serca u tych myszy. Dodatkowo, prekondycjonowanie TMZ poprawiło przeżywalność mezenchymalnych komórek macierzystych poprzez zwiększenie ekspresji HIF-1α, przyczyniając się do neowaskularyzacji i poprawy funkcji serca u szczurów poddanych uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu mięśnia sercowego.

Czy zatem zwiększenie dawki trimetazydyny mogłoby ujawnić jej potencjalne działanie proangiogenne? Badanie z 2024 roku przeprowadzone przez Yongting TAVASI i współpracowników na szczurach wykazało, że TMZ wywierała korzystny wpływ na angiogenezę w niedokrwionym mięśniu szkieletowym. Podobnie, przegląd artykułów z 2024 roku autorstwa Jonathana Golledge’a i współpracowników, analizujący badania na zwierzętach dotyczące TMZ, podkreślił, że TMZ zwiększa aktywność antyoksydacyjną w tkankach niedokrwionych i pozytywnie wpływa na angiogenezę.

W innym badaniu przeprowadzonym na myszach, w którym wykonano operację zwężenia aorty w celu wywołania przerostu lewej komory, podawanie TMZ w grupie z przerostem lewej komory prowadziło do znacznego zwiększenia ekspresji VEGF i CD31. Biorąc pod uwagę, że VEGF i CD31 są uważane za pośrednie markery angiogenezy, barwienie immunofluorescencyjne potwierdziło zwiększoną angiogenezę w grupie leczonej TMZ. Wyniki te były jednak niezgodne z omawianym badaniem, w którym nie zaobserwowano znaczącego histologicznego zwiększenia ani zmniejszenia angiogenezy po podaniu TMZ.

Yan i współpracownicy przeprowadzili badanie na myszach z cukrzycą poddanych podwiązaniu tętnicy udowej, a następnie leczeniu TMZ. Terapia TMZ doprowadziła do zwiększenia ekspresji VEGF i cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ICAM). Dodatkowo, barwienie immunofluorescencyjne ujawniło zwiększoną regulację ekspresji CD31. Chociaż badanie to sugerowało, że TMZ wzmacnia angiogenezę, badania na ludziach dotyczące TMZ pozostają niewystarczające. W badaniu przeprowadzonym w 2015 roku przez Xiaowu Hu i współpracowników na szczurach, mezenchymalne komórki macierzyste wstępnie traktowane TMZ były implantowane do niedotlenionej tkanki mięśnia sercowego. Komórki w grupie leczonej TMZ wykazały wyższy wskaźnik przeżywalności, zwiększoną gęstość naczyń włosowatych i poprawioną funkcję serca w porównaniu z grupą kontrolną.

Czy trimetazydyna zmieni oblicze terapii sercowo-naczyniowej?

Biorąc pod uwagę wszystkie te odkrycia, oczywiste jest, że promowanie angiogenezy mogłoby zapewnić bardziej fizjologiczne i metabolicznie odpowiednie podejście terapeutyczne w leczeniu chorób miażdżycowych, takich jak miażdżycowe choroby wieńcowe, mózgowe i obwodowe naczyń krwionośnych. “Wierzymy, że metody leczenia mające na celu wzmocnienie angiogenezy powinny zyskać większą uwagę klinicystów i badaczy” – konkludują autorzy badania.

Podsumowując, omawiane badanie potwierdza, że trimetazydyna wykazuje znaczące działanie antyoksydacyjne w modelu CAM in vivo, nie wywierając przy tym żadnych szkodliwych efektów na angiogenezę. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami podkreślającymi ochronną rolę TMZ przed stresem oksydacyjnym i jej zdolność do wzmacniania obrony antyoksydacyjnej bez negatywnego wpływu na rozwój naczyń.

Biorąc pod uwagę, że w niektórych badaniach na zwierzętach wykazano, iż TMZ zwiększa regulację mediatorów takich jak HIF-1α, VEGF i PDGF, które stymulują angiogenezę, oraz że w omawianym badaniu nie zaobserwowano negatywnych efektów na angiogenezę, badacze stawiają hipotezę, że zwiększenie dawki TMZ i liczby obserwowanych przypadków w grupach modelu CAM może ujawnić stymulujący wpływ na angiogenezę i zwiększenie gęstości naczyń.

Potrzebne są dalsze badania kliniczne, aby zbadać implikacje tych odkryć, szczególnie w chorobach sercowo-naczyniowych, gdzie stres oksydacyjny i angiogeneza odgrywają kluczowe role. Czy trimetazydyna może stać się ważnym elementem terapii w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, nie tylko ze względu na swoje właściwości przeciwniedokrwienne, ale również antyoksydacyjne i potencjalnie proangiogenne? Odpowiedź na to pytanie może otworzyć nowe perspektywy w kardiologii i stanowić istotny krok naprzód w leczeniu pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.

Jakie są ograniczenia obecnych badań nad TMZ?

Warto również zwrócić uwagę na pewne ograniczenia przeprowadzonego badania. Brak pomiarów stymulatorów angiogenezy, takich jak HIF-1, VEGF, PDGF i CD31, stanowi istotne ograniczenie. Innym ograniczeniem jest brak grup TMZ podawanych w wyższych dawkach. Dodatkowo, biorąc pod uwagę, że można było użyć większej liczby jaj, wielkość próby również może być uznana za ograniczenie. Brak znaczących różnic w angiogenezie może być spowodowany ograniczoną czułością metody punktacji lub modelu. W nowych badaniach można dodać alternatywne podejścia, takie jak oznaczanie VEGF, aby potwierdzić wyniki.

Podsumowanie

Trimetazydyna (TMZ) jest lekiem stosowanym w kardiologii, który według najnowszych badań wykazuje znaczące działanie antyoksydacyjne bez negatywnego wpływu na procesy angiogenezy. Badania przeprowadzone na modelu błony kosmówkowo-omoczniowej (CAM) wykazały, że TMZ skutecznie zwiększa całkowitą zdolność antyoksydacyjną organizmu, nie zaburzając przy tym naturalnych procesów tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Jest to szczególnie istotne w porównaniu z bewacyzumabem, który mimo skuteczności antyangiogennej może zwiększać stres oksydacyjny. Badania na zwierzętach sugerują, że TMZ może nawet wykazywać działanie proangiogenne poprzez regulację mediatorów takich jak HIF-1α, VEGF i PDGF. Właściwości te otwierają nowe perspektywy w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, choć konieczne są dalsze badania kliniczne, szczególnie w zakresie optymalnego dawkowania leku.