Trimetazydyna w ALS – nowe spojrzenie na leczenie zaburzeń metabolicznych

Czy trimetazydyna modyfikuje patofizjologię ALS?

Trimetazydyna wykazuje obiecujące działanie w redukcji stresu oksydacyjnego i hipermetabolizmu w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS). Badanie fazy 2a przeprowadzone na pacjentach z ALS pokazało, że lek ten może potencjalnie wpływać na kluczowe mechanizmy patofizjologiczne związane z progresją choroby.

ALS to złożona choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się degeneracją górnych i dolnych neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Coraz więcej badań wskazuje na istotną rolę zaburzeń metabolicznych w patogenezie ALS, w tym hipermetabolizmu, zaburzeń utleniania glukozy oraz zmian w metabolizmie lipidów. Hipermetabolizm został zidentyfikowany jako negatywny czynnik prognostyczny w ALS, związany z szybszą progresją niepełnosprawności i zwiększonym ryzykiem wcześniejszego zgonu, co potwierdzono w badaniach z Francji, Chin i Japonii. Na poziomie molekularnym, zwiększona ekspresja kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4 (PDK4) w mięśniach szkieletowych odgrywa kluczową rolę w regulacji utleniania glukozy, prowadząc do przesunięcia metabolizmu w kierunku wykorzystania kwasów tłuszczowych.

Badania przedkliniczne na modelach mysich SOD1^G86R i SOD1^G93A potwierdzają występowanie hipermetabolizmu oraz zwiększoną ekspresję Pdk4 w mięśniach szkieletowych. Wzrost Pdk4 prowadzi do hamowania dehydrogenazy pirogronianowej, zmniejszenia utleniania glukozy i zwiększenia utleniania kwasów tłuszczowych jako alternatywnego substratu energetycznego – proces znany jako elastyczność metaboliczna. W mięśniach szkieletowych myszy SOD1^G93A oraz w pierwotnych włóknach mięśniowych hodowanych z biopsji mięśni pacjentów z ALS wykazano większą zależność i zdolność do wykorzystania kwasów tłuszczowych jako substratu paliwowego. Co istotne, badania przedkliniczne pokazują, że modulacja elastyczności metabolicznej, poprzez promowanie utleniania glukozy zamiast utleniania kwasów tłuszczowych, stanowi obiecujące podejście terapeutyczne w ALS.

Trimetazydyna jest pochodną piperazyny działającą jako częściowy inhibitor oksydacji kwasów tłuszczowych, zatwierdzona w Europie do leczenia stabilnej dusznicy bolesnej. Poprzez hamowanie mitochondrialnej 3-ketoacyl-CoA tioolazy, trimetazydyna powoduje przesunięcie metabolizmu z kwasów tłuszczowych na glukozę. Dodatkowo zwiększa aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, wpływając na produkcję energii poprzez cykl kwasu cytrynowego. W przewlekłej niewydolności serca trimetazydyna znacząco zmniejsza wydatek energetyczny i ekspresję markerów stresu oksydacyjnego, takich jak malondialdehyd (MDA) i 8-hydroksy-2′-deoksyguanozyna (8-OHdG).

Jak zaplanowano badanie kliniczne trimetazydyny?

Badanie zostało zaprojektowane jako otwarta próba fazy 2a, obejmująca 20-tygodniowy okres obserwacji: 4 tygodnie wstępne, 12 tygodni leczenia i 4 tygodnie po zakończeniu terapii. Przeprowadzono je między 29 czerwca 2021 a 24 maja 2023 roku w Royal Brisbane and Women’s Hospital w Australii oraz University Medical Centre Utrecht w Holandii. Uczestnikami byli pacjenci z rodzinnym lub sporadycznym ALS, spełniający zmodyfikowane kryteria El Escorial, w wieku 18-75 lat, z profilem ryzyka TRICALS między -6,0 a -2,0. Profil ryzyka TRICALS < -6,0 wskazuje na długie przeżycie i powolną progresję choroby, podczas gdy profil > -2,0 wskazuje na krótkie przeżycie i szybką progresję; około 75% pacjentów mieści się w przedziale między -6,0 a -2,0. Wykluczono pacjentów z chorobami wpływającymi na metabolizm energetyczny, takimi jak cukrzyca, choroba Hashimoto, choroby serca czy hipercholesterolemia, a także osoby z chorobą Parkinsona, innymi istotnymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, tracheostomią lub używające nieinwazyjnej wentylacji (NIV) > 22 godzin na dobę. Pacjenci otrzymywali 35 mg trimetazydyny dwa razy dziennie podczas posiłków przez 12 tygodni.

Główne punkty końcowe badania obejmowały ocenę bezpieczeństwa i tolerancji oraz zmiany w markerach stresu oksydacyjnego (MDA i 8-OHdG). Drugorzędne punkty końcowe dotyczyły zmian w spoczynkowym wydatku energetycznym (REE) i indeksie metabolicznym. Eksploracyjnie oceniano również zmiany w skali ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised) oraz natężonej pojemności życiowej (SVC). Poziomy neurofilamentu lekkiego (NfL) w osoczu dodano jako pomiar post hoc po zakończeniu badania.

Spośród 29 przebadanych pacjentów, 21 zostało włączonych do badania. Spośród nich, 6 pacjentów (29%) przedwcześnie zakończyło udział w badaniu: dwóch przestało przyjmować lek badany (jeden z powodu progresji choroby, a drugi z powodu wycofania zgody na udział w innym badaniu), a czterech ukończyło 12-tygodniowy okres przyjmowania leku, ale nie było w stanie ukończyć wizyt w klinice podczas 4-tygodniowej obserwacji po leczeniu.

Czy zmiany metaboliczne wskazują na korzyści terapii?

Wyniki badania wskazują, że trimetazydyna była dobrze tolerowana – 90% pacjentów ukończyło 12-tygodniowy okres leczenia, a żaden z nich nie przerwał terapii z powodu zdarzeń niepożądanych. Wystąpiły trzy poważne zdarzenia niepożądane u dwóch pacjentów (dwa planowe zabiegi założenia sondy żywieniowej i jedna nieplanowana hospitalizacja z powodu duszności związanej z COVID-19), wszystkie niezwiązane z leczeniem. Spośród 57 zdarzeń niepożądanych zgłoszonych u 18 pacjentów, tylko 7 (11%) uznano za prawdopodobnie związane z leczeniem, w tym uderzenia gorąca (dwa), nudności (dwa), parestezje stóp (dwa) i zmęczenie (jedno). Wszystkie te objawy ustąpiły samoistnie po zakończeniu terapii. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych wzrostów parametrów laboratoryjnych, w tym odstępu QT, funkcji nerek i wątroby ani nasilenia objawów związanych z chorobą Parkinsona.

W zakresie markerów stresu oksydacyjnego, poziom 8-OHdG był statystycznie istotnie niższy podczas leczenia (średnia różnica -0,12 nM, 95% CI -0,23 do -0,01, P=0,0245). Poziom MDA również wykazywał tendencję spadkową, choć zmiana nie osiągnęła istotności statystycznej (średnia różnica -0,29 uM, 95% CI -0,90 do 0,33, P=0,36). Co interesujące, po zakończeniu leczenia poziomy obu markerów wzrosły do wartości wyjściowych.

Równolegle z redukcją markerów stresu oksydacyjnego zaobserwowano znaczące zmniejszenie REE (P=0,0014) i indeksu metabolicznego (P=0,0007), które również powróciły do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia. Te wyniki sugerują, że trimetazydyna może łagodzić stan hipermetaboliczny często obserwowany u pacjentów z ALS. Poziomy neurofilamentu lekkiego nie wykazały statystycznie istotnego obniżenia podczas leczenia (średnia różnica -0,07 uM, 95% CI -0,16 do 0,04, P=0,22). W trakcie badania skala ALSFRS-R obniżała się średnio o 0,32 punktu miesięcznie (95% CI 0,16-0,49, P<0,001), a przewidywana wartość SVC spadała średnio o 0,65% miesięcznie (95% CI 0,38-0,93, P<0,001). Brak grupy placebo uniemożliwił interpretację tych parametrów klinicznych.

Jakie perspektywy i wyzwania wiążą się z terapią?

Obserwowane zmiany w markerach stresu oksydacyjnego i parametrach metabolicznych są szczególnie istotne w kontekście patofizjologii ALS. Hipermetabolizm jest związany z szybszą progresją choroby i gorszym rokowaniem, a wcześniejsze próby modulacji metabolizmu, na przykład poprzez diety wysokokaloryczne, wykazywały mieszane rezultaty. Wyniki badania sugerują, że trimetazydyna, poprzez redukcję stresu oksydacyjnego i normalizację tempa metabolizmu, może potencjalnie wpływać na progresję choroby i powiązane wyniki, takie jak utrata wagi i równowaga energetyczna u pacjentów z ALS.

Modulacja stresu oksydacyjnego była kluczowym celem terapeutycznym w ALS. Ostatnio kilka dużych badań skuteczności leków ukierunkowanych na mechanizmy stresu oksydacyjnego nie przyniosło korzyści klinicznych. Badania z edarawonem, kwasem tauroursodeoksycholowym czy terapią kombinowaną kwasu tauroursodeoksycholowego z fenylomaślanem sodu, choć bezpieczne, nie wykazały poprawy wyników u pacjentów. Istnieje niewiele dowodów na obniżenie stresu oksydacyjnego przez edarawon i kwas tauroursodeoksycholowy. Trimetazydyna działa poprzez inny mechanizm, bezpośrednio wpływając na produkcję energii poprzez cykl kwasu cytrynowego, co wpływa na produkcję reaktywnych form tlenu i następujący po tym stres oksydacyjny.

Ograniczenia badania obejmują krótki czas trwania terapii, brak grupy kontrolnej oraz stosunkowo małą wielkość próby. Nie zebrano również danych dotyczących współczynnika oddechowego, co mogłoby dodatkowo wyjaśnić wpływ trimetazydyny na utlenianie lipidów. Pomiary tempa metabolizmu opierały się na REE, bez uwzględnienia aktywności indukowanej zapotrzebowania na tlen, które występuje w ciągu dnia. Ponadto w badaniu zastosowano po prostu zatwierdzoną dawkę dla dusznicy bolesnej, nie jest więc jasne, czy dawkowanie było odpowiednie i czy inna dawka przyniosłaby bardziej znaczące efekty. Odpowiedź w markerach stresu oksydacyjnego może być również wyjaśniona przez czynniki zewnętrzne wpływające na metabolizm, takie jak jednoczesne stosowanie leków i palenie tytoniu, czego nie można całkowicie wykluczyć w tym niekontrolowanym badaniu.

Podsumowując, badanie wykazało, że doustna trimetazydyna stosowana przez 12 tygodni jest bezpieczna i dobrze tolerowana, prowadząc do statystycznie istotnej redukcji markerów stresu oksydacyjnego i tempa metabolizmu systemowego. Stres oksydacyjny i tempo metabolizmu są związane z mechanizmami patofizjologicznymi w ALS, a ich modulacja stanowi kluczowy cel rozwoju terapeutycznego. Krótki czas trwania i brak randomizowanej grupy kontrolnej uniemożliwiły interpretację parametrów klinicznych. Niemniej jednak wyniki uzasadniają przeprowadzenie większego badania skupiającego się na długoterminowych efektach i potencjalnych korzyściach klinicznych, aby w pełni zrozumieć potencjał terapeutyczny trimetazydyny w ALS.

Podsumowanie

\- Trimetazydyna w 12-tygodniowym badaniu klinicznym fazy 2a wykazała znaczącą redukcję stresu oksydacyjnego i normalizację tempa metabolizmu u pacjentów z ALS
\- Lek był dobrze tolerowany – 90% pacjentów ukończyło terapię, a zgłoszone działania niepożądane były łagodne
\- Zaobserwowano istotne statystycznie obniżenie poziomu markera stresu oksydacyjnego 8-OHdG oraz znaczące zmniejszenie spoczynkowego wydatku energetycznego (REE)
\- Efekty metaboliczne były odwracalne – po zakończeniu terapii parametry wróciły do wartości wyjściowych
\- Wyniki uzasadniają przeprowadzenie większego badania klinicznego z grupą kontrolną, skupiającego się na długoterminowych efektach terapeutycznych

Bibliografia

van Eijk Ruben P A, Steyn Frederik J, Janse van Mantgem Mark R, Schmidt Angela, Meyjes Myrte, Allen Sally, Daygon Dara V, Loeffler Jean-Philippe, Al-Chalabi Ammar, van den Berg Leonard H, Henderson Robert D and Ngo Shyuan T. An open-label Phase 2a study to assess the safety and tolerability of trimetazidine in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain Communications 2025, 7(1), 2084-2098. DOI: https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaf063.