Jak badanie kohortowe odkrywa rolę TMZ u pacjentów wieńcowych?
Badanie kohortowe przeprowadzone w pojedynczym ośrodku oceniło wpływ trimetazydyny (TMZ) na funkcję nerek u pacjentów poddawanych procedurom wieńcowym. Badacze zrekrutowali 410 pacjentów zakwalifikowanych do planowych zabiegów koronarografii lub przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), którzy przez co najmniej miesiąc przed i po zabiegu stosowali leczenie zgodne z wytycznymi (GDMT).
Populację badaną podzielono na dwie grupy: Grupa I (n=205) obejmowała pacjentów przyjmujących TMZ w dawce 35 mg co 12 godzin (w przypadku CrCl 30-60 ml/min – 35 mg raz dziennie) dodatkowo do GDMT, natomiast Grupa II (n=205) stosowała wyłącznie GDMT. Z badania wykluczono osoby z zdekompensowaną niewydolnością serca, ostrym obrzękiem płuc, ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), udokumentowaną reakcją anafilaktyczną na środki kontrastowe oraz przeciwwskazaniami do TMZ, takimi jak drżenia, zespół niespokojnych nóg i objawy parkinsonowskie. Zgodność z zalecanym leczeniem potwierdzali dwaj lekarze i farmaceuta kliniczny przy użyciu kwestionariusza, liczenia tabletek i dokumentacji aptecznej.
W badaniu wykorzystano niejonowy, izoosmolarny środek kontrastowy Omnipaque (Iohexol). Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (eGFR <90 ml/min/1,73 m²) w obu grupach otrzymywali standardowe nawodnienie parenteralne w postaci izotonicznej soli fizjologicznej w dawce 1 ml/kg masy ciała/godzinę, rozpoczynając 12 godzin przed procedurą i kontynuując przez 12 godzin po niej. Pacjentom z upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory podawano 0,5 ml/kg masy ciała/godzinę soli fizjologicznej. Funkcję nerek oceniano przed zabiegiem, po 72 godzinach oraz po miesiącu od procedury. Badacze zastosowali ważenie prawdopodobieństwem odwrotnym (IPW) do zrównoważenia charakterystyk wyjściowych obu grup.
- Badanie objęło 410 pacjentów podzielonych na 2 grupy: stosującą TMZ + GDMT (n=205) oraz samą GDMT (n=205)
- Po 72h od zabiegu grupa TMZ wykazała niższą częstość nefropatii kontrastowej (13,2% vs 22,0%)
- Po miesiącu od zabiegu:
– Znacząca redukcja kreatyniny w grupie TMZ (1,15 vs 1,29 mg/dl)
– Niższy odsetek CIN w grupie TMZ (6,3% vs 13,2%)
– 77,8% pacjentów z grupy TMZ z początkową CIN osiągnęło normalizację funkcji nerek
Czy wyniki potwierdzają renoprotekcyjny efekt TMZ?
Wyniki badania wykazały, że po 72 godzinach od zabiegu poziom kreatyniny w surowicy (sCr) nieznacznie wzrósł w obu grupach (1,34 ± 0,16 mg/dl w Grupie I vs 1,36 ± 0,19 mg/dl w Grupie II, p=0,340), bez istotnej różnicy między grupami. Częstość występowania nefropatii indukowanej kontrastem (CIN) była niższa w Grupie I (13,2%) niż w Grupie II (22,0%; p nieskorygowane=0,019, p skorygowane wg FDR=0,047). Wieloczynnikowa regresja logistyczna wskazała na ochronny efekt TMZ przeciwko CIN (OR 0,571, 95% CI 0,331-0,986, p nieskorygowane=0,044), chociaż istotność została utracona po korekcie Bonferroniego.
Po miesiącu od zabiegu Grupa I wykazała znaczącą redukcję sCr (1,15 ± 0,15 mg/dl) w porównaniu z Grupą II (1,29 ± 0,10 mg/dl, p<0,001), co było odporne na korektę Bonferroniego. Mieszana ANOVA potwierdziła istotną interakcję grupa-czas (p<0,001), z porównaniami sparowanymi pokazującymi spadki sCr od wartości wyjściowej do miesiąca (p<0,001) i od 72 godzin do miesiąca (p<0,001) w obu grupach, chociaż bardziej wyraźne w Grupie I. Regresja liniowa wielokrotna wzmocniła renoprotekcyjny efekt TMZ, zmniejszając sCr o 0,14 mg/dl (β=-0,140, 95% CI -0,160 do -0,120, p<0,001), niezależnie od cukrzycy, która zwiększała sCr (β=0,070, p<0,001).
Wskaźniki CIN po miesiącu potwierdziły ten trend: 6,3% w Grupie I vs 13,2% w Grupie II (p nieskorygowane=0,020, p skorygowane wg FDR=0,050). Test McNemara (p<0,001) wykazał ustąpienie CIN: w Grupie I, 77,8% pacjentów z CIN po 72 godzinach miało normalizację funkcji nerek po miesiącu, z sześcioma przypadkami utrzymującymi się i siedmioma nowymi; w Grupie II, 60% uległo normalizacji, z 18 utrzymującymi się i dziewięcioma nowymi przypadkami. Wyniki te podkreślają, że TMZ może stabilizować funkcję nerek w czasie, niezależnie od objętości kontrastu.
- Redukcja stresu oksydacyjnego poprzez stabilizację błony mitochondrialnej
- Hamowanie peroksydacji lipidów i kontrola elementów indukowanych hipoksją
- Zmniejszenie stanu zapalnego i ochrona komórek kanalików nerkowych
- Przewaga nad innymi lekami renoprotekcyjnymi:
– 30% redukcja ryzyka CIN w porównaniu z N-acetylocysteiną
– 15% niższy wskaźnik CIN w połączeniu ze statynami
– Wielokierunkowe działanie (antyoksydacyjne, przeciwzapalne, mitochondrialne)
Jakie mechanizmy czynią TMZ renoprotekcyjnym?
Prawdopodobny mechanizm renoprotekcyjny TMZ może obejmować redukcję stresu oksydacyjnego w komórkach nerkowych poprzez stabilizację błony mitochondrialnej i hamowanie peroksydacji lipidów. TMZ wykazano również, że kontroluje aktywność elementów indukowanych hipoksją, prowadząc do zmniejszenia stanu zapalnego i śmierci komórek. Ponadto TMZ hamuje cytokiny prozapalne, przyczyniając się do ochrony komórek kanalików nerkowych przed CIN.
W porównaniu z innymi środkami renoprotekcyjnymi, metaanalizy wskazują, że TMZ może oferować przewagę nad N-acetylocysteiną (NAC), wykazując 30% redukcję względnego ryzyka CIN. W połączeniu ze statynami, TMZ wykazał 15% niższy wskaźnik CIN w porównaniu do monoterapii statynami. Warto podkreślić, że TMZ ma przewagę będąc zarówno antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym jak i poprawiającym funkcję mitochondrialną, podczas gdy NAC jest tylko antyoksydacyjny, a statyny głównie przeciwzapalne.
Ograniczenia badania obejmują jego charakter obserwacyjny i ograniczoną możliwość generalizacji wyników, stosunkowo małą liczebność próby zmniejszającą moc statystyczną po zastosowaniu korekt, a także niską objętość podanego kontrastu, co może nie odzwierciedlać sytuacji z wyższą ekspozycją na środki kontrastowe. Badanie koncentrowało się na renoprotekcji TMZ po miesiącu, pozostawiając niezbadane długoterminowe wyniki.
Wyniki badania wskazują, że TMZ nie wykazał znaczącej ochrony przed CIN w ciągu pierwszych 72 godzin, ale zapewnił umiarkowaną, istotną klinicznie, długoterminową ochronę nerek ocenianą po miesiącu. Konieczne są dalsze randomizowane, duże, kontrolowane badania wieloośrodkowe w celu uzasadnienia skuteczności TMZ jako środka renoprotekcyjnego u pacjentów poddawanych procedurom wieńcowym.
Podsumowanie
Badanie kohortowe przeprowadzone na 410 pacjentach poddawanych zabiegom wieńcowym wykazało, że trimetazydyna (TMZ) może pełnić istotną rolę w ochronie funkcji nerek. Pacjenci przyjmujący TMZ wykazali niższą częstość występowania nefropatii indukowanej kontrastem po 72 godzinach (13,2% vs 22,0%) oraz po miesiącu od zabiegu (6,3% vs 13,2%). W grupie TMZ zaobserwowano znaczącą redukcję poziomu kreatyniny w surowicy po miesiącu. Mechanizm działania TMZ opiera się na redukcji stresu oksydacyjnego, kontroli stanu zapalnego i ochronie komórek nerkowych. W porównaniu z innymi środkami renoprotekcyjnymi, TMZ wykazuje przewagę dzięki wielokierunkowemu działaniu. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki sugerują potencjalną wartość TMZ w długoterminowej ochronie nerek u pacjentów poddawanych procedurom wieńcowym.
