Trimetazydyna w prewencji udaru u pacjentów z IHD i AF

Czy trimetazydyna może chronić przed udarem w IHD i AF?

Udar niedokrwienny, szczególnie o etiologii kardiozatorowej związanej z migotaniem przedsionków (AF), pozostaje jednym z największych wyzwań klinicznych współczesnej kardiologii. Pomimo stosowania antykoagulacji, w tym doustnych antykoagulantów bezpośredniego działania (DOAC), ryzyko rezydualne udaru u pacjentów z AF i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca (IHD) wciąż jest istotne. W tym kontekście naukowcy z Hongkongu postawili nowatorską hipotezę: czy trimetazydyna – lek modulujący metabolizm kardiomiocytów – może wpływać na redukcję ryzyka udaru w tej szczególnej populacji? Wyniki ich wieloośrodkowego badania kohortowego, obejmującego niemal 12 500 pacjentów, sugerują, że odpowiedź jest twierdząca.

Dlaczego pacjenci z IHD i AF wymagają szczególnej uwagi?

Migotanie przedsionków jest jednym z najczęstszych zaburzeń rytmu serca i główną przyczyną udaru kardiozatorowego. U pacjentów z równoczesną chorobą niedokrwienną serca (IHD) problem ten nabiera dodatkowego wymiaru. Niedokrwienie mięśnia przedsionkowego tworzy bezpośredni substrat dla podtrzymywania AF poprzez spowolnienie przewodzenia i promowanie mechanizmów reentry. Co więcej, nasilenie AF jest wprost proporcjonalne do ryzyka udaru – im więcej epizodów i im dłużej trwają, tym większe zagrożenie.

Dotychczasowe standardy prewencji udaru u pacjentów z AF opierają się przede wszystkim na antykoagulacji. Jednak w praktyce klinicznej obserwujemy, że nawet optymalne leczenie przeciwzakrzepowe nie eliminuje całkowicie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Stąd potrzeba poszukiwania dodatkowych strategii terapeutycznych, które mogłyby wpłynąć na mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw związku IHD-AF-udar.

„Niedokrwienne AF u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca może być powszechną jednostką chorobową z objawami potencjalnie podatnymi na specyficzną modyfikację ryzyka” – piszą autorzy badania, wskazując na unikalny charakter AF związanego z niedokrwieniem jako odrębnej jednostki chorobowej.

Jak trimetazydyna może chronić przed udarem?

Trimetazydyna to lek przeciwdławicowy, który działa poprzez modulację metabolizmu energetycznego kardiomiocytów. Mechanizm jej działania polega na blokowaniu długołańcuchowej 3-ketoacylo-koenzymu A tiolazy w mitochondriach, co hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych i przekierowuje metabolizm komórkowy w stronę glikolizy i utleniania glukozy. Ten proces jest bardziej efektywny tlenowo – na jednostkę wytworzonej energii zużywa się mniej tlenu, co zmniejsza zapotrzebowanie tlenowe mięśnia sercowego.

W kontekście prewencji udaru u pacjentów z IHD i AF, autorzy badania proponują kilka potencjalnych mechanizmów działania trimetazydyny:

• Redukcja niedokrwienia przedsionków: poprzez poprawę metabolizmu energetycznego i zmniejszenie zapotrzebowania na tlen, trimetazydyna może łagodzić niedokrwienie mięśnia przedsionkowego, co z kolei redukuje substrat dla podtrzymywania AF.
• Zmniejszenie nasilenia AF: mniejsza częstość i czas trwania epizodów AF przekłada się bezpośrednio na niższe ryzyko udaru kardiozatorowego.
• Efekt przeciwutleniający i poprawa funkcji śródbłonka: trimetazydyna wykazuje działanie antyoksydacyjne i poprawia funkcję endotelium, co może wpływać na redukcję stanu prozapalnego i prozakrzepowego.
• Hamowanie zwłóknienia mięśnia sercowego: ograniczenie procesów fibrotycznych w przedsionkach może zmniejszać substrat anatomiczny dla AF.
• Poprawa funkcji serca w niewydolności: w badaniu niemal połowa pacjentów miała współistniejącą niewydolność serca. Wcześniejsze badania wykazały, że trimetazydyna poprawia funkcję serca, zmniejsza liczbę hospitalizacji i śmiertelność w tej grupie, co pośrednio może wpływać na redukcję ryzyka udaru.

Jak przeprowadzono badanie?

Badanie miało charakter wieloośrodkowego, retrospektywnego badania kohortowego z zastosowaniem propensity score matching. Dane pochodziły z Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) w Hongkongu, obejmującego 42 szpitale publiczne i populację 7,5 miliona mieszkańców (90% populacji regionu).

Do analizy włączono 12 527 pacjentów z IHD i uprzednio zdiagnozowanym AF (średni wiek 77,5±10,3 lat; 44,6% mężczyzn). Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• Grupa trimetazydyny (n=960): pacjenci otrzymujący trimetazydynę przez co najmniej 30 dni (mediana czasu leczenia: 646,5 dni; IQR: 309,3–945,0 dni; 61% pacjentów przyjmowało lek >500 dni).
• Grupa kontrolna (n=11 567): pacjenci otrzymujący długo działające azotany (bez trimetazydyny) przez co najmniej 30 dni – wybrano azotany jako kontrolę, ponieważ są lekami pierwszego rzutu w leczeniu dławicy o podobnej indykacji klinicznej.

Główny punkt końcowy stanowił nowo pojawiający się udar niedokrwienny (ICD-9: 433–436). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dowolny nowy udar (niedokrwienny lub krwotoczny) oraz nawrót udaru u pacjentów z przebytym udarem w wywiadzie. Mediana czasu obserwacji wynosiła 1133 dni (IQR: 442–2454 dni).

Aby zminimalizować wpływ zmiennych zakłócających, zastosowano propensity score matching (1:1, bez zastępowania, z caliper width 0,1 SD) oraz wieloczynnikowe modele regresji Coxa z korektą na wiek, płeć, status socjoekonomiczny, choroby współistniejące (m.in. POChP, cukrzyca, nadciśnienie, hiperlipidemia, niewydolność serca, choroba nerek) oraz leki towarzyszące (antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe, statyny).

Jakie są kluczowe wyniki badania?

W ciągu mediany obserwacji wynoszącej nieco ponad 3 lata, 2160 pacjentów (17,2%) doznało nowego udaru niedokrwiennego. W grupie trimetazydyny częstość występowania udaru była znacząco niższa niż w grupie kontrolnej: 9,9% vs 17,9% (absolutna redukcja ryzyka ARR = 8,0%, liczba pacjentów wymagających leczenia NNT = 13).

Analiza regresji Coxa wykazała, że stosowanie trimetazydyny wiązało się z istotną statystycznie redukcją ryzyka incydentalnego udaru niedokrwiennego:

• Model niekorygowany: HR 0,61 (95% CI: 0,50–0,75; P<0,001)
• Model wieloczynnikowy z pełną korektą: HR 0,55 (95% CI: 0,44–0,68; P<0,001)
• Model z propensity score adjustment: HR 0,65 (95% CI: 0,52–0,80; P<0,001)
• Analiza po propensity score matching: HR 0,54 (95% CI: 0,41–0,71; P<0,001)

Wyniki te oznaczają, że trimetazydyna zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego o około 40–45% w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą długo działające azotany.

Analiza drugorzędowych punktów końcowych przyniosła równie obiecujące rezultaty. W przypadku dowolnego udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego), częstość zdarzeń wynosiła 12,7% w grupie trimetazydyny vs 24,3% w grupie kontrolnej (ARR = 11,6%, NNT = 9). Hazard ratio w pełni skorygowanym modelu wyniósł HR 0,51 (95% CI: 0,42–0,62; P<0,001).

Co szczególnie interesujące, trimetazydyna wykazała również silny efekt ochronny w prewencji nawrotu udaru u pacjentów z przebytym udarem w wywiadzie:

• Nawrót udaru niedokrwiennego: HR 0,51 (95% CI: 0,37–0,69; P<0,001)
• Nawrót dowolnego udaru: HR 0,53 (95% CI: 0,45–0,64; P<0,001)

Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera potwierdziły te obserwacje, pokazując istotnie dłuższy czas wolny od zdarzeń w grupie trimetazydyny w porównaniu z kontrolą (log rank test: P<0,001 dla wszystkich analizowanych punktów końcowych).

Czy efekt jest spójny w różnych grupach pacjentów?

Autorzy przeprowadzili szczegółową analizę wrażliwości w celu oceny, czy efekt ochronny trimetazydyny jest spójny w różnych grupach klinicznych. Wyniki te są szczególnie istotne dla praktyki klinicznej, ponieważ pacjenci z IHD i AF często otrzymują złożoną farmakoterapię.

Interakcja z antykoagulacją: Analiza podgrup wykazała brak istotnej interakcji między stosowaniem trimetazydyny a terapią antykoagulacyjną (P=0,53). Co istotne, trimetazydyna była skuteczna zarówno u pacjentów otrzymujących antykoagulanty (HR 0,72; 95% CI: 0,56–0,92; P=0,01), jak i u tych, którzy ich nie otrzymywali (HR 0,49; 95% CI: 0,34–0,70; P<0,001). Sugeruje to, że efekt ochronny trimetazydyny jest niezależny od stosowania antykoagulacji i może stanowić dodatkową warstwę prewencji.

Analiza w różnych okresach rekrutacji: Badanie obejmowało pacjentów rekrutowanych w trzech okresach czasowych (1999–2000, 2001–2010, 2011–2020), co pozwoliło ocenić stabilność efektu w kontekście zmieniających się standardów opieki kardiologicznej. Trimetazydyna wykazywała konsekwentny efekt ochronny we wszystkich okresach:

• 1999–2000: HR 0,63 (95% CI: 0,46–0,85; P=0,003)
• 2001–2010: HR 0,66 (95% CI: 0,53–0,83; P<0,001)
• 2011–2020: HR 0,48 (95% CI: 0,30–0,78; P=0,003)

Warto zauważyć, że w najnowszym okresie (2011–2020) efekt ochronny był najsilniejszy (HR 0,48), co może sugerować synergię z nowoczesnymi strategiami terapeutycznymi, w tym z DOAC.

Ponadto, analiza dodatkowa wykazała, że stosowanie trimetazydyny wiąże się z redukcją ryzyka incydentalnego AF u pacjentów z IHD, co dodatkowo wspiera hipotezę o korzystnym wpływie leku na substrat arytmogenny w przedsionkach.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania mogą mieć istotne implikacje dla codziennej praktyki kardiologicznej i neurologicznej. Trimetazydyna, dotychczas stosowana głównie jako lek drugiego rzutu w leczeniu objawowej dławicy piersiowej (zalecenie klasy IIb według wytycznych ESC 2019), może zyskać nową rolę jako element kompleksowej strategii prewencji udaru u pacjentów z IHD i AF.

Dla kogo trimetazydyna może być szczególnie korzystna?

• Pacjenci z IHD i AF z wysokim ryzykiem udaru mimo optymalnej antykoagulacji – jako dodatkowa warstwa prewencji.
• Pacjenci z przeciwwskazaniami lub nietolerancją innych leków przeciwdławicowych (β-blokery, antagoniści kanału wapniowego) ze względu na brak efektu hemodynamicznego trimetazydyny.
• Pacjenci z współistniejącą niewydolnością serca – niemal połowa badanej populacji miała CHF, a wcześniejsze badania wykazały korzystny wpływ trimetazydyny na funkcję serca i redukcję hospitalizacji.
• Pacjenci po przebytym udarze – silny efekt w prewencji wtórnej (HR 0,51–0,53) sugeruje szczególną wartość w tej grupie.

Czy wyniki te powinny zmienić nasze obecne podejście terapeutyczne? Autorzy badania podkreślają potrzebę ostrożności w interpretacji wyników ze względu na obserwacyjny charakter badania. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę:

• Silny i spójny efekt we wszystkich analizach (NNT=13 dla prewencji pierwotnej),
• Dobrą tolerancję leku (ryzyko objawów parkinsonowskich ~0,36/100 000 osobolat, ustępujących po odstawieniu),
• Brak interakcji z antykoagulacją,
• Dodatkowe korzyści w niewydolności serca,

– rozważenie włączenia trimetazydyny u starannie wybranych pacjentów z IHD i AF wydaje się uzasadnione, szczególnie w kontekście braku innych dostępnych opcji redukcji ryzyka rezydualnego.

Jakie są ograniczenia badania?

Mimo obiecujących wyników, autorzy badania szczerze wskazują na kilka istotnych ograniczeń, które należy uwzględnić przy interpretacji danych:

1. Obserwacyjny charakter badania: Największym ograniczeniem jest niemożność definitywnego ustalenia związku przyczynowo-skutkowego. Mimo zastosowania propensity score matching i wieloczynnikowych modeli regresji, zawsze istnieje ryzyko niekontrolowanych zmiennych zakłócających. Autorzy nie mieli dostępu do wszystkich potencjalnych czynników wpływających na wyniki.

2. Brak danych o typie i nasileniu AF: Nie zebrano informacji dotyczących charakteru AF (napadowe vs. utrwalone) ani szczegółowych danych o nasileniu AF. To istotne ograniczenie, ponieważ typ i nasilenie AF mogą wpływać na ryzyko udaru i odpowiedź na terapię.

3. Założenie o liniowości zależności: W modelach regresji założono ściśle liniową zależność dla zmiennych ciągłych, co może nie odzwierciedlać rzeczywistych, bardziej złożonych związków.

4. Brak danych mechanistycznych: Nie przeprowadzono pomiarów biochemicznych ani badań obrazowych, które mogłyby potwierdzić hipotezę o reprogramowaniu metabolicznym mięśnia przedsionkowego jako mechanizmie działania. Postulowany łańcuch przyczynowy pozostaje hipotetyczny.

5. Specyfika populacji: Badanie przeprowadzono w populacji hongkońskiej, co może ograniczać uogólnienie wyników na inne grupy etniczne i systemy opieki zdrowotnej.

Autorzy podkreślają, że „te wyniki wymagają dalszych badań w przyszłych badaniach mechanistycznych i randomizowanych badaniach kontrolowanych” – konieczne są randomizowane badania kliniczne oraz badania mechanistyczne, aby potwierdzić obserwacje i wyjaśnić dokładne mechanizmy działania.

Jaki jest status regulacyjny trimetazydyny?

Warto zauważyć, że status regulacyjny trimetazydyny różni się między krajami, co może wpływać na dostępność leku dla pacjentów. Trimetazydyna nie jest obecnie licencjonowana w Stanach Zjednoczonych ani w Wielkiej Brytanii. W 2012 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła ograniczenie jej stosowania ze względu na potencjalne ryzyko objawów parkinsonowskich.

Jednak dane z nadzoru porejestracyjnego pokazują, że ryzyko polekowego parkinsonizmu jest niskie (około 0,36 przypadków na 100 000 osobolat) i zazwyczaj ustępuje w ciągu 4 miesięcy od odstawienia leku. W kontekście narastających dowodów na korzyści kardioprotektywne trimetazydyny wykraczające poza konwencjonalne zastosowanie przeciwdławicowe, wartość kliniczna tego leku może wymagać ponownej oceny przez agencje regulacyjne.

W krajach, gdzie trimetazydyna jest dostępna (w tym w Polsce), lek ten jest stosowany jako terapia drugiego rzutu w leczeniu objawowej dławicy piersiowej, zgodnie z zaleceniem klasy IIb wytycznych ESC 2019. Typowa dawka to 35 mg 2 razy dziennie (preparat o zmodyfikowanym uwalnianiu) lub 20 mg 3 razy dziennie (preparat o natychmiastowym uwalnianiu).

Jakie wnioski płyną z tego badania dla lekarzy?

To wieloośrodkowe badanie kohortowe dostarcza pierwszych klinicznych dowodów na to, że trimetazydyna – lek modulujący metabolizm serca – może znacząco redukować ryzyko udaru niedokrwiennego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i migotaniem przedsionków. Obserwowana 40% redukcja ryzyka incydentalnego udaru (HR 0,61) oraz niemal 50% redukcja ryzyka nawrotu udaru (HR 0,51–0,53) są klinicznie istotne, szczególnie biorąc pod uwagę, że NNT wynosi zaledwie 13 dla prewencji pierwotnej.

Mechanizm działania prawdopodobnie obejmuje poprawę metabolizmu energetycznego przedsionków, redukcję niedokrwienia i nasilenia AF, efekt przeciwutleniający oraz korzystny wpływ na funkcję serca w niewydolności. Efekt ochronny jest niezależny od stosowania antykoagulacji i spójny w różnych grupach klinicznych oraz okresach czasowych.

Mimo obiecujących wyników, obserwacyjny charakter badania wymaga ostrożności w interpretacji. Konieczne są randomizowane badania kliniczne, aby definitywnie potwierdzić te obserwacje i umożliwić włączenie trimetazydyny do standardowych algorytmów prewencji udaru u pacjentów z IHD i AF. Do tego czasu, rozważenie włączenia leku u starannie wybranych pacjentów z wysokim ryzykiem rezydualnym wydaje się uzasadnione, szczególnie u tych, którzy mogą odnieść dodatkowe korzyści (np. z towarzyszącą niewydolnością serca, nietolerancją innych leków przeciwdławicowych, lub w prewencji wtórnej po udarze).